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把握方向盤,開好行車道的脂質(zhì)體藥物

點(diǎn)擊次數(shù):719 更新時(shí)間:2024-05-28

今年一月份恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液(商標(biāo)名:越優(yōu)力)獲批上市,公開資料顯示,這是恒瑞醫(yī)藥在現(xiàn)有鹽酸伊立替康注射液及其凍干粉針劑的基礎(chǔ)上,通過改變劑型開發(fā)出的一種可靶向分布于瘤體的新制劑。脂質(zhì)體制劑的設(shè)計(jì)可保護(hù)伊立替康不會(huì)被早期轉(zhuǎn)化為活性代謝物SN-38,有助于伊立替康在體循環(huán)中保持更長(zhǎng)時(shí)間,增加藥物在腫瘤內(nèi)的沉積和接觸,增強(qiáng)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。





正是由于脂質(zhì)體能夠?qū)⒍靖弊饔么蟆⒃谘褐蟹€(wěn)定性差、降解快的藥物包裹,并將藥物濃集于病灶部位達(dá)到緩釋或靶向給藥的目的,正作為藥物載體被應(yīng)用于小分子藥物、蛋白質(zhì)藥物、核酸藥物和顯像劑等。目前,全球共有14個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品獲批上市,分別是:

把握方向盤,開好行車道的脂質(zhì)體藥物

脂質(zhì)體最早由英國學(xué)者于1965年發(fā)現(xiàn),是脂質(zhì)自組裝形成的雙層(單層)和/或同心多個(gè)雙層(多層)封閉中心水腔的藥物囊泡。脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜極其類似,使其具有高度的生物相容性和生物可降解性,將藥物包裹,可以提高藥物的穩(wěn)定性,降低藥物的毒性,提高給藥劑量。同時(shí),脂質(zhì)體的雙親性磷脂形成的雙分子層表面,可以通過物理或者化學(xué)手段,與配體或者其他功能基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾使其具有組織靶向性。另外,通過改變雙分子層表面的電荷,可用于DNA和RNA藥物的包載和遞送。

把握方向盤,開好行車道的脂質(zhì)體藥物

脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)(來源:醫(yī)學(xué)百科)



脂質(zhì)體藥物根據(jù)結(jié)構(gòu)可將其分類為單室、多囊與多層。單室脂質(zhì)體是目前最常見的一種結(jié)構(gòu),只具有一個(gè)可以載藥的空腔。如鹽酸阿霉素脂質(zhì)體(Doxil),由于脂質(zhì)體外殼的存在,鹽酸阿霉素在體內(nèi)的穩(wěn)定性更高,藥物濃度下降較慢,從而延長(zhǎng)了其藥效。此外,脂質(zhì)體外殼還可以減少鹽酸阿霉素對(duì)心臟和造血系統(tǒng)的毒性。多囊脂質(zhì)體與多層脂質(zhì)體可以分別比喻為“石榴"和“洋蔥",即多囊脂質(zhì)體具有多個(gè)蜂巢狀排列的空腔,而多層脂質(zhì)體具有多個(gè)層累堆疊的空腔,均具有出色的緩釋效果。如最早由美國Pacira公司研制的Bupivacaine脂質(zhì)體注射液,采用多囊脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng),可將鎮(zhèn)痛效果延長(zhǎng)至數(shù)天。


由于脂質(zhì)體藥物的組成、結(jié)構(gòu)、尺寸、表面性質(zhì)、藥物包封率、載藥量、藥物存在形式等可顯著影響其穩(wěn)定性、藥物釋放以及脂質(zhì)體-生物膜之間的相互作用,進(jìn)而影響藥物的安全性和有效性。因此,需對(duì)脂質(zhì)體藥物的質(zhì)量進(jìn)行深入研究和有效控制。丹納赫生命科學(xué)擁有一些列脂質(zhì)體藥物的表征方案,可對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行多方位的分析。


對(duì)于脂質(zhì)體藥物的形態(tài)、粒徑及其分布,常采用電鏡、激光散射法或激光掃描法測(cè)定。丹納赫生命科學(xué)旗下徠卡顯微系統(tǒng)的EM GP2 自動(dòng)投入冷凍儀,可對(duì)脂質(zhì)體樣本進(jìn)行冷凍透射電鏡前的載網(wǎng)冷凍處理,采用冷凍透射電鏡對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行觀察可以減少電子束對(duì)樣品的損傷,降低樣品的形變,獲得更真實(shí)的樣品形貌。EM GP2 的紅外線傳感器能夠精確控制濾紙吸附,使樣品分布均勻,結(jié)合單面平行吸附,能夠在不破壞碳膜的情況下,獲得更大面積的載網(wǎng)可用范圍。



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徠卡顯微系統(tǒng)的EM GP2全自動(dòng)快速投入冷凍儀

對(duì)脂質(zhì)體藥物進(jìn)行載網(wǎng)冷凍處理
(來源:電子顯微學(xué)報(bào)2012)



包封率是脂質(zhì)體藥物具有的質(zhì)量屬性,它是指被包裹物質(zhì)(如某藥物)在脂質(zhì)體懸液中占藥物總量的百分量。丹納赫生命科學(xué)旗下貝克曼庫爾特生命科學(xué)的分析型超速離心機(jī)AUC可通過離心沉降法進(jìn)行脂質(zhì)體藥物包封率的檢測(cè)。如對(duì)阿霉素脂質(zhì)體的檢測(cè),AUC通過對(duì)阿霉素脂質(zhì)體、游離阿霉素以及空脂質(zhì)體的不同紫外吸收波長(zhǎng)進(jìn)行包封率的測(cè)定和計(jì)算。AUC作為一種遵循第一性原理、使用樣品原始溶液的方法,通過檢測(cè)脂質(zhì)體藥物沉降系數(shù)分布,還可得到樣品的純度信息。


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貝克曼庫爾特生命科學(xué)的分析型超速離心機(jī)

AUC對(duì)阿霉素脂質(zhì)體的包封率檢測(cè)



正是由于脂質(zhì)體藥物的質(zhì)量屬性,它在注入血液后,會(huì)存在脂質(zhì)體包封的藥物、非包封的藥物和空脂質(zhì)體三種形式。根據(jù)2015年FDA指南草案,要批準(zhǔn)具有持續(xù)釋放功能的新脂質(zhì)體制劑,必須考慮三個(gè)標(biāo)準(zhǔn):脂質(zhì)體載體本身的清除率,被包封的藥物從脂質(zhì)體載體中釋放的速率以及自由藥物釋放后的清除和代謝。因此,檢測(cè)脂質(zhì)體相關(guān)藥物和游離(或非脂質(zhì)體)藥物的血漿濃度,對(duì)于脂質(zhì)體制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)是必要的。而且,需要一種合適且可靠的樣品制備方法,將未包封藥物與脂質(zhì)體包封藥物分開。 


SPE法是常見的前處理方法,當(dāng)樣品加載到SPE柱中時(shí),未封裝的藥物會(huì)保留在SPE柱上,脂質(zhì)體成分會(huì)通過并收集在洗脫液中。然后用有機(jī)溶劑洗脫柱,以收集未包封的藥物,洗脫液中的脂質(zhì)體需要進(jìn)一步處理以破壞脂質(zhì)體并釋放出藥物用于后續(xù)分析。


把握方向盤,開好行車道的脂質(zhì)體藥物

SPE法進(jìn)行脂質(zhì)體藥物前處理的典型步驟



丹納赫生命科學(xué)旗下艾杰爾-飛諾美擁有多種不同類型的SPE柱及96孔微孔板,可用于脂質(zhì)體藥物的制劑以及生物學(xué)分析前處理。其中SPE微孔板只需要25µL的洗脫體積,比傳統(tǒng)96孔板節(jié)省時(shí)間,并且能夠減少熱敏感型化合物回收率損失。


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                                                             艾杰爾-飛諾美的SPE產(chǎn)品



由于理化結(jié)構(gòu)帶來的*生物相容性和可編輯性帶來的靶向給藥潛力,脂質(zhì)體遞送受到廣泛關(guān)注,并且在臨床上有進(jìn)一步的應(yīng)用。但是其工藝流程、保存、安全性等方面還具有一定的挑戰(zhàn),企業(yè)需要不斷創(chuàng)新,加強(qiáng)產(chǎn)品研發(fā)和質(zhì)量控制,才能在市場(chǎng)中取得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。




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